Небольшая молекула, проникающая в головной мозг, дарит шанс на излечение агрессивной опухоли мозга

Исследователи открыли глиоцидин — средство, проникающее через гематоэнцефалический барьер, которое оказывает воздействие на уникальную метаболическую уязвимость глиобластомы, что по результатам исследования в доклинических моделях позволяет предложить перспективную терапевтическую стратегию и увеличить выживаемость.

В недавнем исследовании, результаты которого были опубликованы в журнале Nature, группа специалистов под руководством ученых из Онкологического центра Мемориал Слоун Кеттеринг изучила действие глиоцидина на глиобластому, агрессивную форму опухоли головного мозга.

Исследование показало, что глиоцидин воздействует на определенные клеточные пути, избирательно убивая клетки глиобластомы и не причиняя вреда нормальным клеткам. Более того, это соединение способно проникать через гематоэнцефалический барьер, что подчеркивает его потенциал в качестве средства лечения глиобластомы.

Глиобластома — одна из самых смертоносных форм рака мозга, известная своей устойчивостью к стандартным методам лечения. Несмотря на значительные достижения в области терапии рака, применяемые в настоящее время, — иммунотерапия и таргетная терапия имеют минимальный успех в улучшении показателей выживаемости при глиобластоме. Считается, что устойчивость к лечению обусловлена рядом свойств, присущих только глиобластоме, таких как сложная неоднородность клеток и способность к ослаблению иммунитета.

В данном исследовании ученые стремились найти соединение, которое могло бы избирательно воздействовать на клетки глиобластомы. Был проведен высокопроизводительный химический скрининг более 200 000 соединений с использованием клеток глиобластомы, полученных на генно-инженерных моделях мышей. Соединения, токсичные для нормальных реплицирующихся клеток, были исключены из дальнейшей разработки. В результате скрининга в качестве перспективного кандидата был выбран глиоцидин, обладающий избирательной токсичностью в отношении клеток глиобластомы.

Для определения способности глиоцидина преодолевать гематоэнцефалический барьер и поддерживать эффективную концентрацию в мозге использовались исследования фармакокинетики и биораспределения на животных моделях. Исследователи использовали для этого мышиные модели, несущие глиобластому. Введение препарата было оптимизировано за счет внутрибрюшинной инъекции, а для подтверждения его присутствия в мозге использовали анализ тканей.

Исследование показало, что глиоцидин эффективно воздействует на клетки глиобластомы, используя специфические нарушения метаболизма раковых клеток.

Кроме того, биохимические анализы подтвердили, что глиоцидин избирательно нарушает синтез гуанин-нуклеотидов в клетках глиобластомы, не затрагивая нормальные клетки. Исследование продемонстрировало эту специфичность на нескольких клеточных линиях глиобластомы и моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов. Кроме того, фармакокинетические исследования показали, что глиоцидин успешно преодолевает гематоэнцефалический барьер и накапливается в достаточном количестве в мозге, обеспечивая длительное воздействие соединения на раковые клетки.

Кроме того, исследования in vivo на мышах, несущих глиобластому, показали, что монотерапия глиоцидином значительно подавляла прогрессирование опухоли. При сочетании с темозоломидом, стандартным средством лечения глиобластомы, глиоцидин оказывал синергетический эффект, что приводило к более значительному уменьшению опухоли и улучшению показателей выживаемости. Анализ образцов опухолей, полученных от пролеченных мышей, показал, что комбинированная терапия усиливает гибель клеток глиобластомы, воздействуя как на пролиферативные, так и на непролиферативные опухолевые клетки.

В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что глиоцидин способен избирательно убивать клетки глиобластомы, нарушая критические пути синтеза нуклеотидов. Его способность проникать в мозг подчеркивает потенциал єтого соединения в качестве перспективного метода лечения глиобластомы.

Кроме того, повышенная эффективность, наблюдавшаяся при применении глиоцидина в комбинации с темозоломидом, еще больше подтверждает потенциал глиоцидина как будущего терапевтического подхода к лечению пациентов с глиобластомой.