Раскрыт механизм потребления питательных веществ при раке поджелудочной железы

Раковые клетки похожи на бурно развивающиеся города без градостроителей. Они быстро разрастаются, и при этом образующиеся опухоли потребляют больше энергии и других ресурсов, чем могут получить из близлежащих кровеносных сосудов.

Вместо того чтобы ограничить свой рост до более устойчивых темпов, раковые клетки приспосабливаются, находя альтернативные способы добывать необходимые им вещества. Одна из таких стратегий, распространенная при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (ПАКПЖ), заключается в том, что раковые клетки изменяют форму своей клеточной поверхности, чтобы получить дополнительные питательные вещества из желеобразной субстанции между клетками или из внеклеточного матрикса. Этот процесс называется макропиноцитозом.

Блокирование этого процесса и перекрывание путей поступления энергии и белковых строительных блоков, которые он обеспечивает, значительно подавляет рост опухоли. Хотя ученые раскрыли множество деталей функциональной важности макропиноцитоза при ПАКПЖ, остается много неясного в том, как клетки ПАКПЖ контролируют свою пластическую активность на клеточной поверхности в условиях недостатка питательных веществ.

Исследователи из Онкологического центра при Сэнфорд-Бернэм-Пребис (NCI-Designated Cancer Center at Sanford Burnham Prebys) опубликовали в журнале Nature Communications результаты исследования, описывающие два недавно выявленных фермента, играющих роль в регулировании макропиноцитоза. Cosimo Commisso (Козимо Коммиссо), доктор философии, старший автор, заместитель директора онкологического центра института, и его коллеги провели высокопроизводительный скрининг, и выявили участие атипичных протеинкиназ C (aPKC) zeta и iota.

«Мы подумали, что киназы, скорее всего, играют регуляторную роль, поэтому мы провели скрининг, чтобы сравнить активность 560 киназ, присутствующих у человека, когда клетки подвергались макропиноцитозу в условиях нехватки питательных веществ», рассказал Козимо Коммиссо.

Следующий вопрос, который встал перед исследовательской группой, заключался в том, как aPKC zeta и iota влияют на способность клеток рака поджелудочной железы искать альтернативные источники энергии и аминокислот. В норме ферменты aPKC наиболее известны тем, что помогают поддерживать уникальную форму и структуру клеток в различных тканях, способствуя выполнению ими специализированных функций, известных как клеточная полярность.

Клеточная полярность необходима для поддержания эпителия, окружающего наши ткани и органы, в очень структурированном и функциональном виде. Однако рак стремится быстро разрастаться, покидать «родные» ткани и вторгаться в другие структуры.

Ученые обнаружили, что aPKC zeta и iota, и три других белка, с которыми эти киназы обычно взаимодействуют и связываются для регулирования клеточной полярности, перепрофилируются клетками ПАКПЖ, лишенными доступа к глутамину, чтобы увеличить макропиноцитоз и извлечь из окружающей среды больше альтернативных ресурсов.

В ходе последующих экспериментов команда исследователей проверила, способствовало ли такое перепрофилирование aPKC zeta и iota в клетках рака поджелудочной железы росту и выживанию раковых клеток.

Обезвредив aPKC zeta или iota в организме человека, ученые увидели, что без этих киназ клетки ПАКПЖ теряют способность к пролиферации.

Затем исследователи попытались подтвердить эти выводы, полученные в ходе клеточных экспериментов, и выяснить, наблюдаются ли аналогичные результаты в мышиной модели ПАКПЖ. После устранения aPKC zeta или iota в опухолях ПАКПЖ у мышей наблюдалось значительное снижение роста опухоли по сравнению с мышами с опухолями, в которых уровень aPKC был нормальным.

Ученые также обнаружили более низкий уровень макропиноцитоза в более бедных питательными веществами местах в сердцевине опухолей, подвергшихся удалению aPKC. В совокупности эти результаты на животной модели подтверждают общий вывод о том, что aPKC zeta и iota способствуют контролю макропиноцитоза и необходимы для роста таких раковых опухолей.

Проливая свет на то, как раковые опухоли, подобные ПАКПЖ, преодолевают ограниченные запасы, чтобы подпитывать аномальные темпы роста, ученые указывают на потенциал воздействия на aPKC для разработки будущих методов лечения рака.

Эта работа показывает как клетки рака поджелудочной железы захватывают белки клеточной полярности, чтобы регулировать макропиноцитоз и метаболизм опухоли, и выявляет потенциальную уязвимость, открывающую возможность для разработки терапевтических средств.

Больница Северанс Каннам Южная Корея,СеулОставить заявку

Детский медицинский центр Шнайдер Израиль,Петах ТикваОставить заявку

Больница израильской онкологии LISOD (Лисод) Украина,КиевОставить заявку

Опубликовано: 14.12.2024

Обновлено: 14.12.2024

Медицинский автор, Медицинский редактор:

Степан Юк

Медицинский эксперт:

Александр Возняк