Новый компьютерный проект кардинально меняет подход к разработке персонализированных вакцин против рака

Ученые из Ludwig Cancer Research разработали полный компьютерный модуль, который сопоставляет множество молекулярных и генетических анализов опухолей и специфических молекулярных мишеней Т-клеток, а также использует алгоритмы искусственного интеллекта для разработки персонализированных вакцин против рака для пациентов.

Разработка, проверка и сравнительная оценка этого компьютерного модуля под названием NeoDisc подробно описаны в текущем выпуске журнала Nature Biotechnology в публикации под авторством Florian Huber (Флориан Хубер) и Michal Bassani-Sternberg (Михала Бассани-Штернберга) из Lausanne Branch of the Ludwig Institute for Cancer Research.

«NeoDisc дает уникальное представление об иммунобиологии опухолей и механизмах, с помощью которых они избегают воздействия цитотоксических Т-клеток иммунной системы», — говорит Бассани-Штернберг. «Эти знания бесценны для разработки персонализированной иммунотерапии, а аналитический и вычислительный механизм, лежащий в основе NeoDisc, уже используется здесь, в Лозанне, для клинических испытаний персонализированных противораковых вакцин и методов адоптивной клеточной терапии».

Многие виды злокачественных новообразований несут в себе множество случайных мутаций, которые должны сделать их более заметными для иммунной системы. Такие мутации приводят к образованию аномальных белков, которые клетки, даже злокачественные, запрограммированы разрезать на короткие части — известные как пептиды — и «презентовать» в качестве антигенов, чтобы пригласить к атаке патрулирующие Т-клетки.

Большое разнообразие этих «неоантигенов» является одной из причин того, что пациенты так по-разному реагируют на иммунотерапию. С другой стороны, неоантигены можно использовать для разработки вакцин и других видов иммунотерапии, направленных на уникальную борьбу с опухолями каждого пациента. Подобные персонализированные методы лечения сейчас разрабатываются исследователями по всему миру.

Такие усилия технически сложны, поскольку не все неоантигены распознаются Т-клетками пациента, и даже те, которые распознаются, не вызывают достаточно мощной атаки Т-клеток. Таким образом, один из подходов к разработке персонализированных вакцин и клеточной терапии заключается в идентификации неоантигенов, которые с наибольшей вероятностью вызовут мощную атаку Т-клеток.

Для этого необходимо провести сложный и широкомасштабный анализ мутаций, которые приводят к появлению потенциальных неоантигенов, молекулярных конструкций (известных как молекулы HLA), которые презентуют их Т-клеткам, и молекулярных характеристик, обеспечивающих распознавание рецепторами Т-клеток. Бассани-Штернберг является одним из пионеров в этой области высокотехнологичного сочетания крупномасштабного биохимического и вычислительного анализа, известного как «иммунопептидомика».

Разработке персонализированной иммунотерапии также способствуют геномный анализ опухоли и клеток крови, представляющих здоровый геном пациента, масштабный анализ экспрессии генов, известный как «транскриптомика», а также чувствительный анализ так называемого иммунопептидома с помощью масс-спектрометрии. Однако до сих пор эти мощные технологии не были объединены в единую вычислительную систему для прогнозирования того, какие неоантигены, выявленные в опухолях пациента, следует использовать в вакцинах или иным образом задействовать для персонализированной иммунотерапии.

Кроме того, неоантигены — не единственный тип антигенов, доступный для иммунотерапевтического воздействия. Раковые клетки также ошибочно экспрессируют в качестве белков фрагменты обычной некодирующей ДНК, гены, которые обычно экспрессируются только во время развития, другие неправильно экспрессируемые генные продукты и вирусные антигены в случае вирус-индуцированных опухолей — все они могут спровоцировать иммунную атаку.

«NeoDisc может обнаружить все эти различные типы опухолеспецифических антигенов, а также неоантигены, применить машинное обучение и алгоритмы, основанные на правилах, для определения приоритетности тех из них, которые с наибольшей вероятностью вызовут ответ Т-клеток, а затем использовать эту информацию для разработки персонализированной противораковой вакцины для конкретного пациента», — рассказывает Хубер.

NeoDisc дополнительно упорядочивает обнаруженные им потенциальные антигены и создает визуализацию неоднородности раковых клеток в опухоли.

«Примечательно, что NeoDisc также может обнаруживать потенциальные дефекты в механизме презентации антигенов, предупреждая разработчиков вакцин и клиницистов о ключевом механизме уклонения от иммунитета в опухолях, который может снизить эффективность иммунотерапии», — говорит Бассани-Штернберг. «Это может помочь им отобрать для клинических исследований пациентов, которые, вероятно, получат пользу от персонализированной иммунотерапии, что также имеет большое значение для оптимизации лечения пациентов».

Кроме того, в своем исследовании ученые показали, что NeoDisc обеспечивает более точный выбор эффективных раковых антигенов для вакцин и адоптивной клеточной терапии, чем другие вычислительные инструменты, используемые в настоящее время для этих целей.

Чтобы еще больше повысить точность NeoDisc, исследователи продолжат предоставлять ему данные, полученные из различных опухолей, и интегрируют в программный комплекс дополнительные алгоритмы машинного обучения, чтобы ускорить процесс обучения и повысить точность прогнозирования.