Кишечная бактерия повышает эффективность лечения рака

Ученые обнаружили штамм кишечной бактерии, который усиливает действие одного из видов противораковой терапии — ингибиторов иммунных контрольных точек. Эта бактерия стимулирует активность дендритных клеток, которые, в свою очередь, направляют и концентрируют иммунные Т-клетки против опухолей. Данное открытие помогает объяснить различия в реакции пациентов на лечение и открывает путь к новым стратегиям терапии, основанным на модуляции кишечной микробиоты.

В последние годы методы лечения, активирующие иммунную систему, стали перспективным направлением в борьбе с раком. В частности, ингибиторы иммунных контрольных точек — моноклональные антитела, предназначенные для усиления ответа Т-лимфоцитов, — позволили добиться длительной ремиссии у некоторых пациентов с запущенными формами рака. Однако, несмотря на доказанную эффективность в ряде случаев, результаты лечения у разных пациентов отличаются. Ученые связывают эту неоднородность, в том числе, с составом кишечного микробиота, роль которого в регуляции системного иммунного ответа становится все более очевидной.

Предыдущие исследования уже показали влияние микробиоты на активацию иммунитета при химиотерапии. Другие работы продемонстрировали, что присутствие определенных бактерий может повышать эффективность терапии ингибиторами контрольных точек, например, за счет стимуляции макрофагов, моноцитов или прямого воздействия на Т-клетки в экспериментах на мышах.

«Современные исследования указывают на то, что микробиом участвует в метаболизме, усвоении и даже механизме действия противораковых препаратов, будь то химиотерапия или иммунотерапия», — поясняет Питер Тернбо, профессор микробиологии и иммунологии. «Хотя многие данные пока получены в доклинических моделях, у пациентов-людей также начинают выявляться устойчивые корреляции», — добавляет он.

До сих пор точные виды бактерий, ответственных за этот эффект, оставались неизвестными. Однако значительный прорыв был недавно опубликован в журнале Nature группой ученых из Национального онкологического центра в Токио. Им удалось идентифицировать конкретный штамм — Hominenteromicrobium mulieris (YB328), относящийся к семейству Ruminococcaceae. Эта бактерия была обнаружена в значительно большем количестве в образцах стула пациентов, положительно ответивших на терапию блокаторами PD-1.

Белок PD-1, экспрессируемый на поверхности Т-клеток, играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа: его связывание с лигандами PD-L1 или PD-L2 тормозит активность Т-лимфоцитов, чем пользуются раковые клетки, чтобы избежать иммунного надзора.

Чтобы изучить влияние микробиоты на эффективность лечения, японские исследователи проанализировали образцы стула 50 пациентов, получавших терапию ингибиторами контрольных точек, и провели трансплантацию фекальной микробиоты мышам с опухолями. В результате грызуны, получившие микробиоту от пациентов с положительным ответом на лечение, также продемонстрировали улучшение. Напротив, мыши, которым пересадили микробиоту неответивших пациентов, оказались устойчивы к терапии.

После более чем года углубленного анализа ученые выделили штамм YB328, который оказался ключевым фактором этого различия. Оказалось, что эта бактерия активирует дендритные клетки типа CD103+CD11b–, критически важные для запуска эффективного цитотоксического ответа. Эти клетки мигрируют в опухоли через кровоток, где активируют Т-клетки CD8+, способные уничтожать раковые клетки.

«Мыши продемонстрировали повышенную противоопухолевую эффективность блокирования PD-1 при лечении трансплантатами фекалий не ответивших на лечение пациентов с добавлением YB328», — отмечают авторы исследования. «Этот результат предполагает, что YB328 может играть доминирующую роль в этой иммунной модуляции», — добавляют они.

Это открытие подтверждает гипотезу о прямой связи между составом кишечного микробиота и эффективностью иммунотерапии рака. В будущем это может привести к разработке новых адъювантных стратегий, включающих применение специфических пробиотиков, специальных диет или даже трансплантацию фекальной микробиоты. В ближайшее время исследователи планируют начать клинические испытания, чтобы проверить, можно ли перенести полученные на животных результаты на людей.