Учені з’ясували, за рахунок чого ретиноєва кислота вибірково вбиває метастатичні клітини нейробластоми

Нейробластома — це солідна пухлина, що виникає у дітей. У разі захворювання з високим ступенем ризику прогноз є поганим. Десятиліття тому додавання до лікування нейробластоми препарату ретиноєвої кислоти збільшувало виживаність на 10–15%. Однак цей ефект проявлявся тільки під час консолідації після хіміотерапії, після того, як були практично повністю видалені об’ємні первинні пухлини. Про те, чому ретиноєва кислота ефективна в цьому випадку, але не проти первинних пухлин, вчені міркують уже майже 50 років. Вчені Дитячої дослідницької лікарні Св. Юди розв’язали цю загадку в новому дослідженні, показавши, що ретиноєва кислота використовує унікальний механізм для знищення нейробластоми, що метастазувала. Препарат «перехоплює» нормальний шлях розвитку, щоб викликати загибель ракових клітин. Результати дослідження, що мають значення для майбутніх підходів до комбінованої терапії, опубліковані в журналі Nature Communications.

«Ми знайшли пояснення протиріччю, що тривало десятиліттями, щодо того, чому ретиноєва кислота працює при консолідації після хіміотерапії, але мало впливає на первинні пухлини нейробластоми. Активність ретиноєвої кислоти значною мірою залежить від клітинного мікрооточення».

Paul Geeleher (Пол Гілехер), доктор філософії, старший співавтор, відділення обчислювальної біології клініки Св. Іуди

Клітинне мікрооточення — це сукупність хімічних речовин, білків та інших сигналів, які оточують клітину і які є унікальними для даної частини тіла. Наприклад, мікросередовище кісткового мозку містить сигнали для росту клітин крові та реструктуризації кісток. Метастатичні клітини нейробластоми часто мігрують у кістковий мозок, де є дуже активним сигнальний шлях кісткового морфогенетичного білка (bone morphogenetic protein, BMP). Дослідники показали, що BMP-сигналізація робить клітини нейробластоми набагато вразливішими до ретиноєвої кислоти.

«Несподівано ми виявили, що клітини, які експресують гени сигнального шляху BMP, дуже чутливі до ретиноєвої кислоти, — каже співавтор роботи Min Pan (Мін Пан), доктор філософії, співробітник відділення обчислювальної біології клініки Св. Юди. — Однак, оскільки мікросередовище кісткового мозку призводить до того, що клітини нейробластоми мають підвищену активність BMP, це пояснює, чому ретиноєва кислота дуже ефективно впливає на ці клітини під час консолідованої терапії, але не на первинні пухлини під час початкового лікування».

Перехоплення процесу розвитку для забезпечення загибелі клітин метастатичної нейробластоми

Використовуючи технологію редагування генів, вчені виявили зв’язок між BMP-сигналізацією і ретиноєвою кислотою. Вони зібрали групу клітинних ліній нейробластоми, сприйнятливих до ретиноєвої кислоти, а потім вирізали гени, щоб знайти ті, які відповідають за активність препарату. Найбільший вплив справили гени, пов’язані з BMP-шляхом, що дає правдоподібне пояснення різним результатам застосування ретиноєвої кислоти у пацієнтів.

Вчені виявили, що в нейробластомі сигнали BMP взаємодіють із сигналами ретиноєвої кислоти так само, як і під час розвитку. Вони також охарактеризували, як фактори транскрипції – білки, що зв’язують ДНК для регулювання експресії генів, — призводять до різних результатів у клітинах нейробластоми, чутливих або нечутливих до ретиноєвої кислоти.

Якщо на ДНК уже наявна велика кількість транскрипційних факторів BMP-сигнального шляху, то сигнали ретиноєвої кислоти об’єднуються з ними і сприяють експресії генів, пов’язаних із клітинною смертю. Це відбувається як при нормальному ембріональному розвитку, так і в клітинах нейробластоми в певних мікросередовищах.

«Ми вперше виявили приклад «перехоплення» нормального процесу ембріонального розвитку, який зберігся в злоякісному новоутворенні і який ми можемо використати в терапевтичних цілях, — каже Гілехер. Тепер ми можемо шукати подібні процеси і при інших захворюваннях, щоб розробляти менш токсичні та більш ефективні стратегії лікування».

Дитяча лікарня Сан Жуан де Деу Іспанія,БарселонаВідправити заявку

Дитячий медичний центр Шнайдер Ізраїль,Петах ТикваВідправити заявку

Консультативно-діагностична поліклініка НДСЛ «ОХМАТДИТ» 4.00 (1 відгук)Відправити заявку

Опубліковано: 05.03.2025

Оновлено: 04.03.2025

Медичний автор, Медичний редактор:

Степан Юк

Медичний експерт:

Олександр Возняк