Розкрито механізм споживання поживних речовин при раку підшлункової залози

Ракові клітини схожі на міста, що бурхливо розвиваються, без містобудівників. Вони швидко розростаються, і при цьому пухлини, що утворюються, споживають більше енергії та інших ресурсів, ніж можуть отримати з прилеглих кровоносних судин.

Замість того щоб обмежити своє зростання до більш стійких темпів, ракові клітини пристосовуються, знаходячи альтернативні способи добувати необхідні їм речовини. Одна з таких стратегій, поширена при проточній аденокарциномі підшлункової залози (ПАКПЗ), полягає в тому, що ракові клітини змінюють форму своєї клітинної поверхні, щоб отримати додаткові поживні речовини з желеподібної субстанції між клітинами або з позаклітинного матриксу. Цей процес називається макропіноцитозом.

Блокування цього процесу і перекривання шляхів надходження енергії та білкових будівельних блоків, які він забезпечує, значно пригнічує ріст пухлини. Хоча вчені розкрили безліч деталей функціональної важливості макропіноцитозу при ПАКПЗ, залишається багато неясного в тому, як клітини ПАКПЗ контролюють свою пластичну активність на клітинній поверхні в умовах нестачі поживних речовин.

Дослідники з Онкологічного центру при Сенфорд-Бернем-Пребіс (NCI-Designated Cancer Center at Sanford Burnham Prebys) опублікували в журналі Nature Communications результати дослідження, що описують два нещодавно виявлені ферменти, які відіграють роль у регулюванні макропіноцитозу. Cosimo Commisso (Козімо Комміссо), доктор філософії, старший автор, заступник директора онкологічного центру інституту, і його колеги провели високопродуктивний скринінг, і виявили участь атипових протеїнкіназ C (aPKC) zeta і iota.

«Ми подумали, що кінази, найімовірніше, відіграють регуляторну роль, тому ми провели скринінг, щоб порівняти активність 560 кіназ, які присутні в людини, коли клітини піддавалися макропіноцитозу в умовах нестачі поживних речовин», – розповів Козімо Комміссо.

Наступне питання, яке постало перед дослідницькою групою, полягало в тому, як aPKC zeta та iota впливають на здатність клітин раку підшлункової залози шукати альтернативні джерела енергії та амінокислот. У нормі ферменти aPKC найбільш відомі тим, що допомагають підтримувати унікальну форму і структуру клітин у різних тканинах, сприяючи виконанню ними спеціалізованих функцій, відомих як клітинна полярність.

Клітинна полярність необхідна для підтримання епітелію, що оточує наші тканини й органи, в дуже структурованому і функціональному вигляді. Однак рак прагне швидко розростатися, залишати «рідні» тканини і вторгатися в інші структури.

Вчені виявили, що aPKC zeta і iota, і три інших білка, з якими ці кінази зазвичай взаємодіють і зв’язуються для регулювання клітинної полярності, перепрофільовуються клітинами ПАКПЗ, позбавленими доступу до глутаміну, щоб збільшити макропіноцитоз і отримати з навколишнього середовища більше альтернативних ресурсів.

Під час наступних експериментів команда дослідників перевірила, чи сприяло таке перепрофілювання aPKC zeta і iota в клітинах раку підшлункової залози зростанню і виживанню ракових клітин.

Знешкодивши aPKC zeta або iota в організмі людини, вчені побачили, що без цих кіназ клітини ПАКПЗ втрачають здатність до проліферації.

Потім дослідники спробували підтвердити ці висновки, отримані під час клітинних експериментів, і з’ясувати, чи спостерігаються аналогічні результати в мишачій моделі ПАКПЗ. Після усунення aPKC zeta або iota в пухлинах ПАКПЗ у мишей спостерігалося значне зниження росту пухлини порівняно з мишами з пухлинами, в яких рівень aPKC був нормальним.

Вчені також виявили нижчий рівень макропіноцитозу в бідніших поживними речовинами місцях у серцевині пухлин, які зазнали видалення aPKC. У сукупності ці результати на тваринній моделі підтверджують загальний висновок про те, що aPKC zeta і iota сприяють контролю макропіноцитозу і необхідні для росту таких ракових пухлин.

Висвітлюючи те, як ракові пухлини, подібні до ПАКПЗ, долають обмежені запаси, щоб підживлювати аномальні темпи зростання, вчені вказують на потенціал впливу на aPKC для розробки майбутніх методів лікування раку.

Ця робота показує як клітини раку підшлункової залози захоплюють білки клітинної полярності, щоб регулювати макропіноцитоз і метаболізм пухлини, і виявляє потенційну вразливість, що відкриває можливість для розробки терапевтичних засобів.

Лікарня Северанс Каннам Південна Корея,СеулВідправити заявку

Дитячий медичний центр Шнайдер Ізраїль,Петах ТикваВідправити заявку

Лікарня ізраїльської онкології LISOD (Лісод) Україна,КиївВідправити заявку

Опубліковано: 14.12.2024

Оновлено: 14.12.2024

Медичний автор, Медичний редактор:

Степан Юк

Медичний експерт:

Олександр Возняк