Новий комп’ютерний проєкт кардинально змінює підхід до розробки персоналізованих вакцин проти раку

Вчені з Ludwig Cancer Research розробили повний комп’ютерний модуль, який зіставляє безліч молекулярних і генетичних аналізів пухлин і специфічних молекулярних мішеней Т-клітин, а також використовує алгоритми штучного інтелекту для розробки персоналізованих вакцин проти раку для пацієнтів.

Розробка, перевірка і порівняльна оцінка цього комп’ютерного модуля під назвою NeoDisc докладно описані в поточному випуску журналу Nature Biotechnology в публікації за авторством Florian Huber (Флоріан Хубер) і Michal Bassani-Sternberg (Міхала Бассані-Штернберга) з Lausanne Branch of the Ludwig Institute for Cancer Research.

«NeoDisc дає унікальне уявлення про імунобіологію пухлин і механізми, за допомогою яких вони уникають впливу цитотоксичних Т-клітин імунної системи», – каже Бассані-Штернберг. «Ці знання безцінні для розробки персоналізованої імунотерапії, а аналітичний і обчислювальний механізм, що лежить в основі NeoDisc, вже використовується тут, у Лозанні, для клінічних випробувань персоналізованих протиракових вакцин і методів адоптивної клітинної терапії».

Багато видів злоякісних новоутворень несуть у собі велику кількість випадкових мутацій, які мають зробити їх більш помітними для імунної системи. Такі мутації призводять до утворення аномальних білків, які клітини, навіть злоякісні, запрограмовані розрізати на короткі частини — відомі як пептиди — і «презентувати» як антигени, щоб запросити до атаки патрульні Т-клітини.

Велика різноманітність цих «неоантигенів» є однією з причин того, що пацієнти так по-різному реагують на імунотерапію. З іншого боку, неоантигени можна використовувати для розробки вакцин та інших видів імунотерапії, спрямованих на унікальну боротьбу з пухлинами кожного пацієнта. Подібні персоналізовані методи лікування зараз розробляються дослідниками по всьому світу.

Такі зусилля технічно складні, оскільки не всі неоантигени розпізнаються Т-клітинами пацієнта, і навіть ті, що розпізнаються, не спричиняють достатньо потужної атаки Т-клітин. Таким чином, один із підходів до розробки персоналізованих вакцин і клітинної терапії полягає в ідентифікації неоантигенів, які з найбільшою ймовірністю викликатимуть потужну атаку Т-клітин.

Для цього необхідно провести складний і широкомасштабний аналіз мутацій, які призводять до появи потенційних неоантигенів, молекулярних конструкцій (відомих як молекули HLA), що презентують їх Т-клітинам, і молекулярних характеристик, що забезпечують розпізнавання рецепторами Т-клітин. Бассані-Штернберг є одним із піонерів у цій галузі високотехнологічного поєднання великомасштабного біохімічного та обчислювального аналізу, відомого як «імунопептидоміка».

Розробці персоналізованої імунотерапії також сприяють геномний аналіз пухлини та клітин крові, що представляють здоровий геном пацієнта, масштабний аналіз експресії генів, відомий як «транскриптоміка», а також чутливий аналіз так званого імунопептидому за допомогою мас-спектрометрії. Однак досі ці потужні технології не були об’єднані в єдину обчислювальну систему для прогнозування того, які неоантигени, виявлені в пухлинах пацієнта, слід використати у вакцинах або іншим чином задіяти для персоналізованої імунотерапії.

Крім того, неоантигени — не єдиний тип антигенів, доступний для імунотерапевтичного впливу. Ракові клітини також помилково експресують як білки фрагменти звичайної некодованої ДНК, гени, що зазвичай експресуються тільки під час розвитку, інші неправильно експресовані генні продукти та вірусні антигени в разі вірус-індукованих пухлин – усі вони можуть спровокувати імунну атаку.

«NeoDisc може виявити всі ці різні типи пухлиноспецифічних антигенів, а також неоантигени, застосувати машинне навчання та алгоритми, що ґрунтуються на правилах, для визначення пріоритетності тих із них, які з найбільшою ймовірністю викличуть відповідь Т-клітин, а потім використати цю інформацію для розробки персоналізованої протиракової вакцини для конкретного пацієнта», – розповідає Хубер.

NeoDisc додатково впорядковує виявлені ним потенційні антигени і створює візуалізацію неоднорідності ракових клітин у пухлині.

«Показово, що NeoDisc також може виявляти потенційні дефекти в механізмі презентації антигенів, попереджаючи розробників вакцин і клініцистів про ключовий механізм ухилення від імунітету в пухлинах, що може знизити ефективність імунотерапії», — каже Бассані-Штернберг. «Це може допомогти їм відібрати для клінічних досліджень пацієнтів, які, ймовірно, отримають користь від персоналізованої імунотерапії, що також має велике значення для оптимізації лікування пацієнтів».

Крім того, у своєму дослідженні вчені показали, що NeoDisc забезпечує більш точний вибір ефективних ракових антигенів для вакцин і адоптивної клітинної терапії, ніж інші обчислювальні інструменти, які використовуються на сьогоднішній день для цих цілей.

Щоб ще більше підвищити точність NeoDisc, дослідники продовжать надавати йому дані, отримані з різних пухлин, та інтегрують у програмний комплекс додаткові алгоритми машинного навчання, щоб прискорити процес навчання і підвищити точність прогнозування.